Por primera vez, un equipo de químicos del MIT logró sintetizar el compuesto fúngico verticillin A, identificado hace más de medio siglo y reconocido por su posible actividad anticancerígena. Su estructura intrincada, formada por múltiples anillos y centros estereogénicos, había convertido a esta molécula en un desafío persistente para la química sintética.
LEA TAMBIÉN
El profesor de química Mohammad Movassaghi explica que pequeños cambios en la estructura de estos compuestos habían aumentado considerablemente la dificultad de recrearlos en el laboratorio. “Ahora tenemos la tecnología para no solo acceder a ellos por primera vez, más de 50 años después de que fueran aislados, sino también podemos crear muchas variantes diseñadas, lo que permitirá estudios más detallados”, señala.
En pruebas preliminares, una de estas variantes mostró especial eficacia contra un tipo de cáncer cerebral pediátrico llamado glioma difuso de la línea media (DMG, por sus siglas en inglés), un tumor raro y difícil de tratar. Aunque los resultados son alentadores, el equipo subraya que aún serán necesarias más evaluaciones antes de considerar un eventual uso clínico.
El estudio, publicado en Journal of the American Chemical Society, fue dirigido por Movassaghi y Jun Qi, profesor asociado de medicina en el Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center y Harvard Medical School.
Una síntesis compleja que requirió replantear la estrategia
El compuesto verticillin A fue aislado por primera vez en 1970, cuando investigadores lo identificaron como un metabolito producido por hongos para defenderse de patógenos. Su complejidad estructural y su abundancia de grupos funcionales lo convirtieron en un objetivo particularmente difícil de sintetizar.
Movassaghi ya había logrado en 2009 la síntesis de una molécula similar, (+)-11,11′-dideoxyverticillin A. Sin embargo, pese a que solo dos átomos de oxígeno diferenciaban a esta molécula de la verticillin A original, esa mínima variación hacía al compuesto mucho más frágil. “Esos dos oxígenos limitan mucho la ventana de oportunidad para hacer transformaciones químicas. Hace que el compuesto sea mucho más frágil, mucho más sensible”, explica.
El equipo descubrió que la estrategia utilizada para la molécula previa no funcionaba para la verticillin A, lo que los obligó a cambiar por completo el orden de las reacciones clave. “Lo que aprendimos fue que el momento de los eventos es absolutamente crítico. Tuvimos que cambiar de manera significativa el orden de las etapas de formación de enlaces”, afirma Movassaghi.
La nueva síntesis, que parte del derivado de aminoácido beta-hidroxitriptófano, implica 16 pasos y requiere introducir tempranamente grupos funcionales delicados, incluidos enlaces carbono-azufre y un enlace disulfuro. Para evitar que este último se degradara durante las reacciones posteriores, el equipo tuvo que “enmascararlo” temporalmente hasta el momento adecuado para regenerarlo.
Derivados con capacidad para eliminar células tumorales
Con la síntesis completa, los químicos pudieron generar variantes del compuesto original. Estas fueron probadas en líneas celulares de DMG por investigadores de Dana-Farber, quienes hallaron que las más vulnerables eran aquellas con altos niveles de la proteína EZHIP, previamente identificada como posible diana terapéutica.
El hallazgo podría abrir nuevos caminos de tratamiento. Foto:Istock
Qi destaca la importancia de comprender cómo actúan estos compuestos: “Identificar los posibles objetivos de estos compuestos será fundamental para entender más a fondo su mecanismo de acción y, más importante aún, para optimizarlos y hacerlos más específicos”, afirma.
LEA TAMBIÉN
Los derivados más prometedores fueron versiones N-sulfoniladas tanto de la molécula previa como de la verticillin A, una modificación que aumenta su estabilidad. Movassaghi subraya que fue la propia síntesis del compuesto natural lo que permitió llegar hasta estas variantes: “El producto natural en sí no es el más potente, pero es la síntesis del producto natural lo que nos llevó al punto en que podemos crear estos derivados y estudiarlos”.
El equipo de Dana-Farber continuará evaluando los mecanismos y aspira a realizar futuras pruebas en modelos animales. Qi destaca el potencial de este avance: “Los compuestos naturales han sido recursos valiosos para el desarrollo de fármacos, y evaluaremos completamente su potencial terapéutico integrando nuestra experiencia en química, biología química, biología del cáncer y atención clínica”, afirma. También señala que ya han perfilado las moléculas líderes en más de 800 líneas celulares de cáncer, lo que permitirá comprender su alcance en otros tipos de tumores.
REDACCIÓN SALUD
